اوپیوئید ها

اوپیوئید ها

مقدمه

اوپیوم ( opium ) شیره سفید رنگ خشخاش گیاه Papaver somniferum است که از دیرباز در نقاط مختلف دنیا برای دست یافتن به حالت سر خوشی ، خلاصی از درد ، رهایی از فرآیند های زیستی همچون اسهال و سرفه مورد استفاده بود. سابقه استفاده طبی این شیره به روم و یونان باستان باز می گردد. اوایل قرن 19 مورفین از آن استخراج گردید و از همان زمان استفاده ضد دردی از اوپیوئید ها جهت تسکین درد های شدید گسترش یافت. با ساخت سوزن در سال 1856 سوء مصرف اوپیوئید ها متداول شد و این مطلب هنوز به عنوان یکی از مهم ترین معضلاتی محسوب می شود که سازمان جهانی بهداشت از آن نام می برد.

طبقه بندی

اوپیوئید ها به طرق مختلف طبقه بندی می شوند که در ذیل به مهم ترین آن اشاره می گردد:

1-اوپیوئید های طبیعی : آلکالوئید هایی هستند که از شیره خشخاش گیاه تریاک استخراج می شوند مثل : مورفین و کدئین.

2-اوپیوئید های نیمه ساختگی : حاصل پردازش اوپیوئید های طبیعی در آزمایشگاه هستند مثل : هیدرومورفون.

3-اوپیوئید های ساختگی : که به کلی در آزمایشگاه ساخته می شوند مثل : متادون .

اوپیوئید های درون زاد ( endogenous opioids )

برخی از اوپیوئید ها همچون مثال های بالا در خارج از بدن انسان یافت می شوند اما انواع دیگری از اوپیوئید ها وجود دارند که در بدن موجودات ساخته شده و خواص خود را به جای می گذارند. اغلب این مواد از سلول های سیستم عصبی ترشح می شوند. مهم ترین آن ها عبارتند از :

-اندورفین : از پیش ساز خود پری پرواوپیوملانوکورتین ( POMC ) در مناطقی همچون هسته قوسی ( arcuate nucleus ) ، هیپوکامپ و بخش قدامی غده هیپوفیز تولید و ترشح می شود.

-انکفالین : از پری پروانکفالین در مسیر های مرتبط با درد ساخته می شود.

-دینورفین : از پری پروانکفالین در مناطقی از  CNS ساخته می شود.

گیرنده های اوپیوئیدی

گیرنده های اوپیوئیدی ، گیرنده های متصل به G-Protein هستند که با اتصال به لیگاند ( اوپیوئید ) بروز اثرات خود را آغاز می کنند. گیرنده های اوپیوئیدی در مناطق مختلفی از جمله مغز ، نخاع و دستگاه گوارش بیان می شوند. مهم ترین انواع گیرنده های اوپیوئیدی عبارتند از :

-Mu opioid receptor :در مناطقی همچون قشر مغز ، ساقه مغز ( در PAG ) ، تالاموس و طناب نخاعی بیان می شوند. بیشتر اثرات جسمی اوپیوئید ها را موجب می شود که در ادامه به آن اشاره می گردد. آگونیست درونی این گیرنده اندورفین و آگونیست طبیعی آن مورفین می باشد.

-Kappa opioid receptor :در مناطقی همچون طناب نخاعی ، ساقه مغز ( در PAG ) ، سیستم لیمبیک و هیپوکامپ بیان می شوند.گیرنده های اوپیوئیدی کاپا و دلتا بیشتر در بروز تاثیرات هیجانی اوپیوئید ها نقش دارند. از آگونیست های این گیرنده می توان به دینورفین اشاره کرد.

-Delta opioid receptor : در نقاطی از جمله پیاز بویایی ، قشر مخ ، هسته آکومبنس ، آمیگدال و هسته های پلی یافت می شود. آگونیست این گیرنده انکفالین می باشد.

مکانیسم عمل ضد دردی اوپیوئید ها

در انتقال پیام درد چندین مرحله وجود دارد. ابتدا محرک درد زا همچون آسیب بافتی ، دمای شدید و ... توسط نورون حسی آوران nociceptor به سیگنال های الکتریکی تبدیل می شود. پایانه آکسونی این نورون در شاخ خلفی نخاع قرار دارد که در آن محل با نورون دوم مسیر انتقال درد سیناپس می کند. بسته به نوع nociceptor از آن ماده ی P و یا گلوتامات به فضای سیناپس رها می شود. نورون دوم پیام درد را به مراکز بالا تر هدایت می نماید. پیام درد در مراکز بالا درک شده و پاسخ لازم به محرک درد زا داده می شود. در ادامه نورون هایی در مسیر نزولی درد هستند که به سیناپس بین nociceptor و نورون بالا رو مذکور می آیند و به آن سیناپس اوپیوئید رها می کنند. رها سازی اوپیوئید از نورون های نزولی  مکانیسم های پس سیناپسی و پیش سیناپسی را فعال می کند  که در نهایت منجر به کاهش انتقال پیام درد به مراکز بالا تر می شود. در شکل زیر شمایی از مکانیسم های پیش سیناپسی و پس سیناپسی را مشاهده می نمایید.

همانطور که می دانید نورون پیش سیناپسی برای رها سازی نوروترانسمیتر های موجود در وزیکول های پایانه آکسونی به ورود یون کلسیم به داخل سلول نیاز دارد. با اتصال اوپیوئید به گیرنده خود بر روی نورون پیش سیناپسی ورود کلسیم به سلول کاهش یافته و در نتیجه ماده P و گلوتامات کمتری به سیناپس آزاد می شود .

با تاثیر اوپیوئید بر روی نورون پس سیناپسی کانال های پتاسیمی غشا یون پتاسیم را به داخل سلول وارد کرده و در نتیجه سلول هیپرپولاریزه می گردد. در این شرایط محرک دردزا باید بیشتر از حد معمول باشد تا منجر به ایجاد پتانسیل عمل در این نورون گردد.

اثرات اوپیوئید ها

مصرف اوپیوئید ها در کوتاه مدت منجر به پدیده های جسمانی زیر می گردد. توجه شود که مصرف دراز مدت اوپیوئید ها عامل ایجاد اعتیاد ، وابستگی و پدیده ی تحمل است.

ü      حالت بی حالی (  sedation ) ، اختلال در در شناخت و بی تفاوتی نسبت به وقایع اطراف

ü      افت تنفسی به دلیل تاثیر اوپیوئید بر مرکز تنفس در بصل النخاع . در واقع مهم ترین علت مرگ در اثر سوء مصرف اوپیوئید همین افت تنفسی است .

ü      مهار سرفه با تاثیر روی مرکز سرفه در ساقه مغز

ü      انقباض مردمک از علایم مصرف اوپیوئید هاست.

ü      تهوع و استفراغ از علایم مصرف اوپیوئید هاست اما چندان خطرناک نیست.

ü      یبوست در افرادی که اوپیوئید مصرف کرده اند دیده می شود.

ü      همچنین مصرف اوپیوئید ها سبب بروز علایم آلرژی مثل خارش می گردد.

مکانیسم های تحمل و هایپرآلژزی تحت القا اوپیوئید

ضد درد های اوپیوئیدی به عنوان درمان فارماکولوژیکی درد متوسط تا شدید هستند. بسیاری از بیماران به خصوص بیماران با سرطان پیشرفته نیازمند اوپیوئید تراپی با دوز بالا به صورت مزمن هستند. دستیابی به تاثیر کلینیکی گاهی اوقات با دو پدیده مرتبط مورد چشم پوشی قرار می گیرد.اولین مساله تحمل ( Tolerance ) است ؛ که به لحاظ بالینی نیاز به افزایش دوز اوپیوئید برای دست یابی به همان میزان تسکین درد شناخته می شود. این پدیده ارتباطی با پیشرفت بیماری ندارد. دومین مساله پردردیopioid-induced hyperalgesia است که در مصرف دراز مدت اوپیوئید نوعی پر دردی غیر طبیعی دیده می شود. تحمل و هایپرآلژزی تحت القای اوپیوئید در مدل های حیوانی و انسانی ثبت شده است. این دو پدیده می توانند بعد از مصرف انواع مختلفی از اوپیوئید ها ، با روش های مختلف ورود ، دوز های متفاوت ایجاد گردند. تغییرات سلولی مرتبط با این دو پدیده در مناطق آناتومیک بسیاری از جمله نورون های آوران ، نخاع ، مغز و مسیر های پایین رو شناخته شده اند. زمانی به درمان موثر درد نایل می آییم که این دو پدیده به خوبی درک و مدیریت شوند.

فیزیولوژی گیرنده های اوپیوئیدی

محققان سه نوع گیرنده ی اوپیوئیدی را شناخته اند. این گیرنده ها در مناطق مختلفی از نخاع و مغز پراکنده شده اند. گیرنده mu به صورت متمرکز در لامینای خارجی شاخ خلفی ستون نخاعی است در حالی که گیرنده delta در شاخ خلفی منتشر است. همچنین گیرنده kappa به صورت متمرکز در لامینای خارجی شاخ خلفی نخاع lumbosacral قرار دارد و ارتباط تنگاتنگی با ورودی های عصبی از ساختار های احشایی دارد. دو منطقه از ساقه مغز ( PAG و RVM ) سطوح بالایی از گیرنده mu  را بیان می کنند در حالی که سایر گیرنده ها به مراتب کمتر بیان می شوند.

فعالیت کلی یک اوپیوئید خاص برآیند همه ی گیرنده های اوپیوئیدی مرتبط است.حداقل 7 زیرگونه از گیرنده mu  وجود دارد و هر اوپیوئید تمایل ( affinity ) متفاوتی برای اتصال به هر یک از زیرگونه ها دارد.تحمل ممکن است در پاسخ به هر اوپیوئید خاص ، به طور جداگانه روی هر زیرگونه گیرنده mu  ایجاد شود. وقتی یک بیمار اوپیوئید مصرفی را عوض می کند ممکن است پدیده تحمل متقابل ناکامل دیده شود. ( نسبت به اوپیوئید جدید تحمل نداشته باشد ) تفاوت اوپیوئید های مختلف در واکنش با زیر گونه های متفاوت اوپیوئیدی ممکن است دلیلی برای اختلافات فارماکولوژیکی آن ها نسبت به یکدیگر باشد. Muline و همکاران پدیده تحمل را در موش rat به مورفین ( تنها به گیرنده mu  اتصال می یابد ) نسبت به levorphanol ( که با هر سه نوع گیرنده اتصال می یابد ) بررسی کردند. موش هایی که به مورفین تحمل داشتند نسبت به levorphanol  تحمل متقابل نداشتند اما موش هایی که به levorphanol تحمل داشتند به مورفین نیز تحمل متقابل پیدا کردند!

برخی محققان اعلام کردند که تفاوت های ژنتیکی در رسپتور ها که اغلب مربوط به پلی مورفیسم ژنتیکی در نظر گرفته می شوند ، می توانند به عنوان علت تفاوت بین افراد در چگونگی درد ، پاسخ ضد دردی به اوپیوئید ها و خطر وابستگی روانی در نظر گرفته شوند. تقریبا 500 ژن در مطالعات حیوانی و انسانی درد تاثیر گذار بودند که حدود 100 عدد مربوط به  mu  بود. تاکنون اهمیت کاربردی بسیاری از این واریسیون های ژنتیکی مرتبط با درد و گیرنده های اوپیوئیدی کاملا روشن نشده است.حال سوالی که پیش می آید این است که تفاوت های ژنتیکی که منجر به پدیده تحمل می گردد، به تفاوت در ژن گیرنده های اوپیوئیدی مرتبط است یا پروتئین های تنظیمی مربوط به بیان این گیرنده ها؟! ( از جمله stat6 ، فاکتور رونویسی ژن گیرنده mu  ، بتا-ارستین 2   و ... ) پاسخ این است . مطالعات بسیاری نقش پروتئین های تنظیمی را در ایجاد پدیده تحمل تایید می کند.

تحمل به اوپیوئید

تحمل به اوپیوئید در اصطلاح فارماکولوژیک این گونه تعریف می شود: شیفت به راست در منحنی دوز –پاسخ. به عبارت دیگر دوز بیشتری برای رسیدن به همان پاسخ نیاز است. ابتدا پیشرفت بیماری را علت این افزایش دوز مصرفی می دانستند. سپس علت افزایش نیاز به اوپیوئید را تغییرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک دانستند. اگر یک دارو مصرف شود نیاز است تا در بدن خنثی شده و دفع شود. اگر دارو خودش مسیر متابولیک دخیل در حذف خود از بدن را فعال کند به این مجموعه تغییرات فارماکوکینتیک گویند. شواهد ارتباط تغییرات فارماکوکینتیک را با پدیده تحمل نشان نمی دهند . در عوض علت را تحمل فارماکودینامیکی می دانند که در ذیل بدان اشاره می گردد:

دو تئوری مهم در تغییرات اوپیوئیدی دخیل در تحمل عبارتند از :

1-حساسیت زدایی ( Desensitization ) : این مکانیسم شامل تغییرات در فیزیولوژی گیرنده اوپیوئیدی است. این گیرنده ها یکی از اعضای خانواده گیرنده های متصل به G-Protein هستند. وقتی اوپیوئید به گیرنده متصل می شود G-Protein فعال می شود و این فعالیت به طور مزمن منجر به کاهش تحریک پذیری در طول غشای سلولی نورون در مسیر درد می شود. این عمل از طریق کاهش c-AMP و به تبع آن مهار کانال های سدیمی و کلسیمی اتفاق می افتد. مطالعات حیوانی نشان داده اند که این پدیده با از بین رفتن اتصال  G-Protein  و گیرنده اتفاق می افتد یا این که G-Protein  به گیرنده ی غیر اوپیوئیدی اتصال می یابد. لازم به ذکر است در این پدیده پروتئین های تنظیمی همچون GPCR kinase ، بتا-ارستین و آدنیلات سیکلاز نقش ایفا می نمایند.

2-درونی شدن ( Internalization ) :

میزان گیرنده های اوپیوئیدی سطح غشا تابع پدیده اندوسیتوز است. گیرنده با ورود به درون سلول قدرت فعالیت خود را از دست می دهد و می تواند از بین برود. به عنوان گواه مطابق تحقیقات موش هایی که بتا-ارستین ( یکی از فاکتور های دخیل در اندوسیتوز گیرنده ) را نداشتند به مورفین تحمل پیدا نمی کنند. لازم به ذکر است برخی محققان معتقدند پدیده internalization با ساخته شدن گیرنده های جدید ( resensitization ) جبران می شود.

همچنین طی بررسی های بعمل آمده آگونیست های مختلف اوپیوئیدی توان متفاوتی در القا پدیده تحمل به وسیله دو مکانیسم فوق دارند. به طور مثال در اوپیوئید هایی که  intrinsic efficacy بالاتری دارند ( یعنی با درگیر کردن گیرنده های کمتری پاسخ مطلوب را می دهند ) مثل فنتالین گیرنده های کمتری از غشا خارج می گردد ؛ در عوض آگونیست هایی مثل مورفین که intrinsic efficacy کمتری دارند شیفت بیشتری در منحنی دوز-پاسخ می دهند ( در آن ها راحت تر پدیده تحمل اتفاق می افتد )

البته هنوز برخی مطالعات متناقض هستند و یکدیگر را نقض می کنند که این مطلب پیچیدگی فهم مکانیسم های دخیل در تحمل  و کاربرد بالینی اوپیوئید ها را بیشتر می کند.  

References:

1-Anna DuPen , MN , ARNP , Danny Sben , PhD , Mary Ersek, PhD , RN . Mechanisms of opioid- induced tolerance and hyperalgesia, Pain Management Nursing , Vol 8 , No3 ( September ) , 2007 : pp 113-121

2-Melzack,R. ,  Wall , P., Handbook of pain management,1 st ed 2003 , Elsevier

3-Heinke,B., Gingl,E., Sandkuhler,J. (2011) Multiple targets of mu-opioid receptor mediated presynaptic inhibition at primary afferent C –fibers

4-stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids . N Engl J Med.1955;332 (25) :1685-1690